《Science》：巨噬細胞MR1抗原呈遞促進MAIT細胞免疫和肺部微生物群調(diào)節(jié)

2025年12月4日，澳大利亞墨爾本大學Hamish E. G. McWilliam團隊，在國際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Macrophage MR1 antigen presentation promotes MAIT cell immunity and lung microbiota modulation的論文。該研究揭示巨噬細胞（尤其是肺泡和腹腔巨噬細胞）表達高的MHC I類相關蛋白1（MHC class I–related molecule 1：MR1），并能高效捕獲和呈遞微生物維生素家族B衍生的抗原（vitamin B-derived antigens：VitBAg）給黏膜相關不變性T細胞（Mucosal-associated invariant T ：MAIT）細胞。巨噬細胞是MR1抗原呈遞和MAIT細胞免疫的關鍵。

T細胞是重要的繼發(fā)免疫效應細胞，負責識別并清除病毒和細菌。在眾多T細胞亞群中，黏膜相關不變性T細胞（mucosal-associated invari ant T cells，MAIT cells）是一類主要存在于肝臟、肺、 外周血、胃腸道黏膜固有層上的進化保守的固有類淋巴細胞, 兼有固有免疫和適應性免疫特點，功能位于先天免疫與獲得性免疫的交界處，能夠?qū)μ囟毦x物做出極為迅速的免疫反應。MAIT細胞的激活依賴于精準的抗原遞呈過程，而該過程由分子MR1（MHC class I–related molecule 1）介導。

MR1是一種高度保守的類似MHC I類的分子，能夠呈遞小分子化合物，而不像 CD1 分子那樣可以容納大型脂質(zhì)。MR1在哺乳動物中高度保守, 通常存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中, 能夠識別大多數(shù)細菌、真菌在核黃素合成過程中的代謝產(chǎn)物(如5-OE RU和5-OP-RU等)。機體被這些微生物感染后, 胞內(nèi)外的5-OE-RU和5-OP-RU等配體進入APC的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中, 與MR1通過共價鍵結(jié)合形成MR1-配體復合物, 該復合物轉(zhuǎn)移到細胞膜上, 與MAIT細胞表面TCRVα的Tyr-95形成氫鍵, 激活MAIT細胞。但是，MR1分子本身無法獨立完成上述步驟，它必須依賴特定的抗原遞呈細胞在細菌與MAIT細胞之間建立聯(lián)系。長期以來，哪一類細胞在體內(nèi)承擔MR1抗原遞呈的主要角色一直未被發(fā)現(xiàn)。

MR1呈遞的抗原是微生物合成核黃素（也叫維生素家族B2）的副產(chǎn)物，因此它們被稱為維生素家族B2相關Ag（VitBAg）。由于核黃素是由大多數(shù)細菌和真菌合成的，而不是由哺乳動物合成的，因此檢測到與MR1結(jié)合的VitBAg會提醒免疫系統(tǒng)感知微生物的存在，無論它們是微生物群的正常組成部分還是感染因子。MAIT細胞在屏障組織中大量存在，在識別MR1-VitBAg復合物后，它們會分泌炎癥細胞因子，殺死細胞，并引發(fā)組織修復。這些活性使MAIT細胞能夠參與組織和微生物群的穩(wěn)態(tài)以及對細菌和病毒的保護性免疫。

首先，研究構(gòu)建Mr1^TOM 攜帶紅色熒光蛋白報告基因（tdTomato）小鼠。在該小鼠體內(nèi)，MR1基因被連接上一個紅色熒光蛋白基因。這樣一來，任何表達MR1的細胞都會發(fā)出紅色熒光，從而克服了內(nèi)源性MR1表達低、難檢測的技術瓶頸，使得科學家能夠直觀地在各種組織和細胞類型中追蹤MR1的表達情況。通過多種實驗手段，研究人員在工程化小鼠模型中證實肺泡巨噬細胞（AM）和腹腔大網(wǎng)膜巨噬細胞（LPM）具有高的的  MR1 表達。進一步利用熒光標記的細菌代謝物作為化學訊息追蹤  MR1 配體的捕獲與遞呈過程，結(jié)果表明巨噬細胞在識別、攝取并遞呈這些小分子效率顯著，因此能夠快速激活  MAIT 細胞，增強機體對細菌感染的早期免疫應答能力。

A：Mr1基因修飾示意圖，插入tdTomato編碼序列（TOM）后接終止密碼子和多聚腺苷酸信號。

B：Mr1^TOM小鼠肺細胞中TOM表達流式檢測，AMΦ表達高。

C：Mr1^WT小鼠肺細胞Mr1轉(zhuǎn)錄水平qPCR檢測，AMΦ顯著高于B細胞。

D：Mr1^WT小鼠肺細胞MR1蛋白檢測，AMΦ在穩(wěn)態(tài)和配體刺激后均高表達。

MR1表達與性別無關，也并非僅由譜系決定，而是受組織微環(huán)境的塑造及微生物群的訓練的雙重調(diào)控。微生物信號通過TLR通路增強MR1基因的染色質(zhì)可及性與轉(zhuǎn)錄，而巨噬細胞通過MR1呈遞抗原激活MAIT細胞，反過來維持肺部菌群穩(wěn)態(tài)，揭示了“微生物-巨噬細胞-MAIT細胞"的雙向調(diào)控軸。骨髓細胞和血液單核細胞TOM表達均極低。骨髓嵌合體小鼠中，SPF與GF小鼠多器官細胞TOM表達，GF條件下LPMΦ表達降低。SPF、GF及SPF定植小鼠LPMΦ和AMΦ的TOM表達，微生物群定植上調(diào)表達。SPF與“臟"小鼠共居后細胞MR1蛋白水平，AMΦ和B-1細胞表達升高。

組織環(huán)境和微生物群影響MR1表達

哺乳動物依賴特定分子向免疫系統(tǒng)呈遞微生物來源的信號，以維持宿主與共生菌群之間的平衡，并有效抵御潛在致病菌。當研究人員在小鼠中選擇性敲除巨噬細胞的 MR1表達后，小鼠肺部（而非腸道或皮膚）的微生物組成發(fā)生了顯著改變，某些細菌類群（如乳桿菌）增多，而另一些（如棒狀桿菌）減少。生物信息學分析預測，這進一步影響了微生物群落的代謝功能，如細胞壁成分（磷壁酸）和氨基酸（酪氨酸）的合成途徑。這證明，巨噬細胞通過MR1呈遞共生菌的抗原，參與塑造了局部（尤其是肺部）的微生物生態(tài)。在感染土拉弗朗西斯菌或長灘軍團菌這兩種致病菌時，缺乏巨噬細胞MR1的小鼠，其體內(nèi)的MAIT細胞無法有效擴增和激活，導致病原體清除能力大幅下降，感染后果與缺失MAIT細胞的小鼠一樣嚴重。然而，在另一種感染模型中（鼠傷寒沙門氏菌肺部感染），非造血細胞（如上皮細胞）也能通過MR1驅(qū)動MAIT細胞反應，這表明巨噬細胞在抗感染中的核心作用病原體特異性。但對于許多典型的肺部細菌感染，巨噬細胞是啟動保護性MAIT細胞免疫應答的一份子。

總之，該研究構(gòu)建了MR1熒光報告小鼠模型，克服了內(nèi)源性MR1表達低、難檢測的技術瓶頸。發(fā)現(xiàn)肺泡和腹膜巨噬細胞表達MR1水平高且捕獲抗原強，確立了組織駐留巨噬細胞作為主要MR1抗原呈遞細胞，在激活MAIT細胞及調(diào)控肺部菌群穩(wěn)態(tài)中的核心地位。MR1表達并非僅由譜系決定，而是受組織微環(huán)境及微生物菌群誘導，微生物信號通過TLR通路增強MR1基因的染色質(zhì)可及性與轉(zhuǎn)錄，而巨噬細胞通過MR1呈遞抗原激活MAIT細胞，反過來維持肺部菌群穩(wěn)態(tài)，揭示了“微生物-巨噬細胞-MAIT細胞"的雙向調(diào)控軸。在土拉弗朗西斯菌等感染模型中，巨噬細胞MR1缺失導致MAIT細胞擴增受阻及細菌清除能力下降，證實其對抗細菌免疫至關重要。該研究系統(tǒng)解析了黏膜免疫中關鍵的細胞互作網(wǎng)絡，明確了巨噬細胞在MR1-MAIT軸中的核心作用，為開發(fā)基于MR1的通用型免疫療法提供了確定的細胞靶點。

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原始文獻：

Jieru Deng et al., Macrophage MR1 antigen presentation promotes MAIT cell immunity and lung microbiota modulation. Science0, eadr6322DOI:10.1126/science.adr6322. DOI:10.1126/science.adr6322